吉川 だいたい一般治療に関してはお話いただきましたので，次に，少しフォーカスを絞ってお話を承りたいと思います。
まず，β遮断薬について。われわれが心臓病学を始めたころはβ遮断薬が心不全治療に用いられるとは夢にも思っていませんでした。 この点も含め，なぜ有効なのか，あるいは使い方のポイントなどについて，お話し下さい。
和泉 β遮断薬の有効性の機序はまだ明らかになっていませんが，後ほど金先生にぜひ薬理学的な解釈を展開していただきたいと思います。
歴史的な経緯から申し上げれば，Waagstein は「1960 年代に最初の経験をした」と言っています。 そして 1975 年の“British Heart Journal”に拡張型心筋症にβ遮断薬が奏効した症例を報告して以来， 彼を提唱・推進役の中心として慢性心不全のβ遮断薬治療は展開してきました。 その間に多くの批判や抵抗があったことは事実です。 しかし今日，β遮断薬の効果を疑う人は誰もおりません。 ですから，拡張型心筋症においては「非特異的な特異療法」という変な説明がされてはいますが， 治療薬としての確固たる地位を確保したことは間違いありません。
簡単ないい方をすれば，慢性心不全に陥っている心筋組織では何が起こっているのでしょう。 そこでは大きな意味で 2 つの事件が起こっています。 1 つはカテコラミンの過剰な刺激であり，2 つ目は，これは後からも問題になると思いますが，レニン−アンジオテンシン系の活性化です。 この 2 つが病勢を進め，病態形成に寄与しているという理解です。
これに対してβ遮断薬は，カテコラミンの過剰な刺激に対する直接的な抑制効果のほかに， ACE 阻害薬との併用下ではレニン−アンジオテンシン系をも抑制し，過剰な 2 つの心筋反応をともに抑制します。 その結果，現在ではむしろ心筋細胞そのものよりも，マトリックスに対する 2 つの経路を通じた抑制効果により， 最終的に Ca 過負荷状態の心筋細胞の反応性を取り戻していくと考えられています。これが一番わかりやすい説明だと思います。
和泉 私たちがβ遮断薬を使うときには，その適正なβ遮断薬効果を狙っていけばいいのですが， それがどれぐらいであるのかがまだ指数化されていないのが現状です。となると，β遮断薬療法は漸増療法が原則です。 ある一定の量をポンと与えて効く，効かないという乱暴な評価をすることはできません。
メトプロロールの経験を申し上げますと，重症の場合，1.25mg という吹けば飛ぶような少量をまず投与し，それで心拍数と血圧の反応をみます。 そして，心拍数で 10％ぐらい，収縮期血圧も 10％ぐらいの減弱が安静時にみられればβ遮断薬効果が出たと判断します。 確認できない場合には動いてもらい，軽い負荷をかけて運動時の心拍数や血圧で 10％ぐらいのβ遮断薬効果が現れたところでやめる，というやり方をします。 拡張型心筋症の重症例で，この方法を用いて 1 年間，どれぐらい症例が導入可能かを調べてみました。85％の患者は大丈夫です。
現在，私たちはカルベジロールで試みていますが，それを上回る成績を出せそうです。 カルベジロールのほうが使いやすい薬剤かなという感じがしております。
拡張型心筋症例にβ遮断薬療法を試みることは，どうしても必要な治療プロセスであると思っています。 私は日本における心臓移植適応委員会に参加していますが，心臓移植の適応をみる時にもこのβ遮断薬治療の効果の有無を必ず問うことにしています。 β遮断薬効果をチェックしていない患者は心臓移植を原則認めないという形で対応しています。
では，日本でも増えてきている心筋虚血による慢性心不全患者ではどうか。 私どもの施設では 46％の患者が心筋虚血による慢性心不全で占められています。これは先生方のところでも同様の傾向ではないかと思います。 いまのところ，25％ぐらいの患者でβ遮断薬療法を導入することができ，そしていい結果をあげることができています。 先般行われた日本におけるβ遮断薬のトライアル（MUCHA：Multicenter Carvedilol Heart Failure Dose Assessment）においても， エンドポイントを再入院としたとき 70％のリスク軽減がみられたことから考えると，β遮断薬が心不全治療に取り入れられていない現状はむしろ罪悪だとさえ思っています。
吉川 友池先生はいまのお話に何か追加なさることはありますか。
友池 そのとおりだと思いますね。ただ，注意しなければいけないのはβ遮断薬の用量です。 心不全では交感神経優位になっているために，かろうじて心拍出量が保たれていることがあります。 β遮断薬の常用量をいきなり使うと心不全を助長します。 最初は本当に効くか，効かないかのごく少量からいかないとは危険だということです。
吉川 吹けば飛ぶような量ですね。（笑い）
友池 それも，1 週間単位，あるいは症例によっては 2 週間単位ぐらい漸量します。和泉先生のところは 3 日ぐらいで変えますか？
和泉 私たちは少し工夫してやっています。BNP が 200 pg／mL 以下の患者はかなり大胆に行います。 しかし，200 pg／mL 以上の人は非常に慎重にやります。先生がおっしゃるとおり，β遮断薬治療をやって血行動態指標が悪くならない患者はありません。 ですから，それが患者の生命危機や心肺危機の状態にまでなるかならないか， つまり耐えられるかどうかが問題です。大まかに言って，投与を始めて 1 ヵ月ぐらいでその時期が来ますので， そこをどうやって越えるかが非常に大切になります。 このようにむずかしいところがありますので，β遮断薬の導入は一般医家があまり簡単におやりにならないほうがよろしいと思います。 専門家に導入してもらうことが私は一番正しいやり方だと思います。
友池 しかもこの治療には入院の必要があります。外来ではβ遮断薬を漸量して至適量を決めることはしないほうがいいですね。
和泉 そうですね。
もう 1 つ，今度は開業医の先生に申し上げたいことがあります。これは私たちが非常に痛い目に遭っているので申し上げるのですが， 症状もよくなり駆出率も 50％ぐらいになってきたときに，β遮断薬はごく少量だから投与をやめていいんじゃないかと思ってしまう。 これについては Waagstein が有名なトライアルをやっております。 1 年間β遮断薬療法を行ったところで意識的にβ遮断薬を切っているのですが，withdrawal が起こってくるのですね。「 やめていい」という臨床試験は現在まで成立しておりません。ですから，一度投与された患者は残念ながらずっと続けざるを得ないだろうと考えられています。
吉川 β遮断薬について，考えられている理論や使い方の要点をお 2 人の先生方に十分にご紹介いただきました。
ただ，かなり大きな施設でもβ遮断薬の治療に疑問を感じているところもあります。カルベジロールといういい薬が出てきましたので，それでもう少し普及してくれればと思っております。
友池 エンドポイントを駆出率や心臓の大きさにしてみてもβ遮断薬は非常によく効きますね。 信じられないぐらい効きますので，作用機序について，ぜひ金先生にお話をうかがいたいですが。
金 先ほど和泉先生が非常にわかりやすく， β受容体遮断がなぜ効くのかについてカテコラミンの過剰刺激とレニン−アンジオテンシン系の活性化で説明されました。 これについては基礎的なエビデンスは十分あります。 カテコラミンの過剰刺激がどのようにして心不全に進行するかという機序については，β受容体のダウンレギュレーションと脱感作が重要とされています。 β受容体のダウンレギュレーションや脱感作の機序は，βARK というβ受容体のリン酸化酵素があるのですが， それが，β受容体刺激が過剰になると活性が亢進しβ受容体を過剰にリン酸化し， 結果的に G 蛋白との共役をブロックします。そのためにβ受容体が機能しないまま細胞内で分解を受けやすくなります。 ビソプロロールやカルベジロールによりβARK 活性の低下が報告されています。 しかしカルベジロールはβ受容体のダウンレギュレーションを抑制しないとする報告があるので，心不全での意義については十分わかっていません。
さらに最近，カテコラミンによって心筋内 cAMP が増加し，それがプロテイン A を活性化することにより， リアノジン受容体がリン酸化を受けることが心不全の機序として注目されています。 すなわち，リアノジン受容体がリン酸化を受けると，リアノジン受容体から FK 結合蛋白が解離しリアノジン受容体の不安定化によるカルシウムリークが生じ， それが心機能障害や不整脈を引き起こすことが考えられています。
友池
昔から，脈拍数が落ちて，拡張期時間が長くなり，心筋の灌流が改善することが有効な機序など，いろいろ説明がされていますね。
そういう血行動態的な機序以外に，β受容体の遮断が心筋細胞の機能によい効果をもたらすということですね。
金 ラットにイソプロテレノールを注入して病理学的に心臓にどのような経時的変化が起こるのかをみた基礎実験では， 心筋細胞の変性，壊死が進行し，冠血管のリモデリングも促進するという結果が出ていますので， 細胞内 Ca＋2 過負荷による直接的な心筋への傷害ももちろん関係していると思います。
吉川 最近，アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が臨床にも登場し注目を浴びています。 金先生にこの薬の ACE 阻害薬との差について，解説いただきたいと思います。また，この両者の併用の有用性に関して理論的な背景もお聞かせ願いたいのですが。
金 ARB と ACE 阻害薬は同じレニン−アンジオテンシン系を抑制する薬剤ですが， 作用点が違います。特にいま注目されているのは，ARB はキマーゼによって産生されるアンジオテンシン II の作用をブロックできる点。 もう 1 つは，ARB 投与で血中のアンジオテンシン II の増加によって AT2 受容体を活性化する点です。 AT2 受容体は AT1 受容体と拮抗的な作用をもっているといわれており，ARB が AT2 受容体を活性化することはおそらく心保護作用に働くであろうと基礎レベルではいわれています。
ACE 阻害薬と ARB を比較した大規模臨床試験として ELITE II 試験（Evaluation of Losartan in the Elderly Study II）が報告されております。 ELITE II 試験は ARB のロサルタンが ACE 阻害薬のカプトプリルよりも心不全患者の予後を改善するという仮説のもとに行われたのですが， 残念ながら有意差が出ませんでした。すなわち，臨床では ARB と ACE 阻害薬の優劣に関してまだ結論が出ていないのが現状です。
金 われわれは ACE 阻害薬と ARB の併用が心不全モデルラットに有効であるかどうかを以前に検討しております。 詳細は省きますが，ACE 阻害薬と ARB をそれぞれ単独投与すると当然，心不全ラットの心臓リモデリングと拡張機能障害を抑制し，死亡率も改善するのですが， 両薬剤を半量ずつ併用した場合，その効果がさらに優れていることをすでに報告しております。 さらにその機序として両薬剤を併用することにより心臓のコラーゲン産生抑制やエンドセリン−1 産生の抑制効果が，より強く出ることが重要と考えています。 臨床では，昨年（2000）の 11 月に Val−HeFT 試験（Valsartan in Heart Failure Trial）において， 標準的な心不全治療（93％の患者に ACE 阻害薬が投与されている）を受けている患者に ARB のバルサルタンを上乗せすると， 死亡を含む心血管イベントの発症率が有意に減少したという結果が出ました。 特に心不全による入院率では 28％の減少が報告されています。 このことより，ACE 阻害薬と ARB の併用は，今後，心不全の新しい治療の選択肢として期待できる可能性があります。
しかし，なぜ併用が効くのかについては，これは残念ながらまだはっきりしておりません。 AT2 受容体なのか，キマーゼによるアンジオテンシン II 作用のブロックが重要なのか， ACE 阻害薬によるブラジキニンの増加が重要であるのか。 あるいは，もう 1 つの可能性として，ACE 阻害薬と ARB はレニン−アンジオテンシン系の異なる部位をブロックしますので， 両薬剤の併用でより完全なレニン−アンジオテンシン系のブロックが行え，それが併用効果につながっていることも考えられます。
吉川 友池先生，何か追加されることはありますか。
友池 ACE 阻害薬も ARB も，心筋自体に対する作用，血管に対する作用，間質に対する作用といずれも臨床効果としてはいい方向に向いていますね。 従来の薬剤は収縮能だけを高めたり，受容体だけを拮抗したりといった単一の機能でしたが， レニン−アンジオテンシン系が心筋，血管，間質まで普遍的に働いている点が ACE 阻害薬や ARB にユニークな効果をもたらしているのだと思います。
吉川 優しくて頼りになる薬ということですね。
和泉 いや，私はそうは思っていません。慎重派です。
われわれは，心不全における組織中の RAS 系の活性化を標的にして ACE 阻害薬を投与してきたのですが， これは動物で定量化した場合，流血中に比べて 100 倍以上の活性化レベルです。 私たちは ACE 阻害薬の量は本当はどれぐらいがいいのか， 用量依存的に活性を落とすのかどうか，何も知らずにやっているのです。 例えば，血漿中のアンジオテンシン II を測ったとしても，そのレベルでは本当は何もみていない。 つまり，敵は動いていて，われわれが撃ったものが効果的に効いているかどうかはわからない。 今までの臨床治験はすべて，ACE 阻害薬の投与によって死亡率や心事故の減少をもって論じられてきました。 しかしながら，私たちが ACE 阻害薬を投与すると，かなりの投与量を与えているのにアンジオテンシン II の血漿中濃度が上がってくる症例に確かに出会うのです。 これはキマーゼを介するアンジオテンシン II の産生であろうと思われるので，これらの症例に対してわれわれは ACE 阻害薬に加えて ARB を追加し併用療法をやってみました。 しかし，治療効果より，腎不全が悪化する症例が多い傾向を認め，ARB 投与を中断せざるをえませんでした。
友池 それらの症例はもともと腎機能に異常がない方でしたか。
和泉 血清クレアチニン値が 1.5 mg／dL ぐらい ですから，境界領域の患者です。 そういう例では難治患者に陥り，アンジオテンシン II が高くなるので ARB 投与にも踏み切ったわけです。 これに対しては，近年発表された Val−HeFT の成績が一部回答を出してきたのかもしれません。 総じては ACE 阻害薬に ARB を追加投与すると心血管イベントのリスクを減少させたと書いてありますが， もっと深く読むと多剤併用への警告のようにも理解されます。 特に，β遮断薬への追加投与は警告を発しています。
金 和泉先生が，十分量の ACE 阻害薬を投与しても血中アンジオテンシン II 濃度が上昇する場合があると言われましたが， その解釈は単純にはいかないと思います。 というのは，心肥大やリモデリングの進展には心臓局所のレニン−アンジオテンシン系が重要であると考えられています。 ACE 阻害薬により，確かに血中アンジオテンシン II 濃度が上昇するのですが， そのような状態でも心臓局所のアンジオテンシン II 濃度は ACE 阻害薬により有意に低下しているという報告があります。 心臓と血中とではアンジオテンシン II 産生調節機構はかなり異なっています。 すなわち ACE 阻害薬を投与して血中アンジオテンシン II 濃度が上昇しても，心臓局所ではレニン−アンジオテンシン系の産生を有意に抑制している可能性は十分にあるのです。 残念ながら，臨床で心臓局所のレニン−アンジオテンシンの活性を測定する方法はありません。 ACE 阻害薬と ARB の併用の効果に関してですが，当然のことながら，どれぐらいの薬剤の投与量が至適であるのかが重要であり，今後解明される必要があります。 Val−HeFT 試験では ACE 阻害薬とβ遮断薬に ARB を上乗せした場合は確かにより強い効果はありませんでした。
和泉 サブグループの解析の結果，3 剤併用に慎重な態度をとっていると理解します。特に，β遮断薬と ARB 併用はよくないと報告しています。
金 先ごろ Cohn が日本循環器学会で発表して，その後の座談会でサブグループ解析のデータをみせてくれたのですが， ACE 阻害薬なしの ARB（バルサルタン）とβ遮断薬の併用は，サブ解析の結果では有意に心血管イベントを減少させていました。 ARB（バルサルタン）単独でもサブ解析の結果では有意にイベントを改善しています。 したがって Val−HeFT 試験の結果は，心不全治療において，ARB 単独，あるいは ARB とβ遮断薬の併用が有用であることを支持しています。 唯一有効でなかったのが ACE 阻害薬と ARB とβ遮断薬の 3 剤併用でした。
和泉 ACE 阻害薬とβ遮断薬投与に加えた ARB 投与は好ましい結果を産んでいません。
金 逆にその点をお教えいただきたいのですが， ACE 阻害薬とβ遮断薬と ARB の 3 剤併用が Val−HeFT 試験では有意な効果は出ませんでしたが， 例えばその導入の順番を変えて，最初に ACE 阻害薬と ARB を投与していて，最後にβ遮断薬を漸増してやれば，有効な結果が出ていた可能性はないでしょうか。
和泉 その可能性は否定しません。ただ，先ほど申し上げたように，緻密なブロックラインをつくることの是非が問題でしょう。 そのようなことが必要な患者がどれぐらいいるかということも含めてです。 ブロックラインをつくったほうが効果が出ると期待された症例に対してもいい結果が得られそうもないので私は慎重であるということです。
ですから，ACE 阻害薬は 80％ぐらいの患者には使用可能です。 ACE 阻害薬が使用可能であれば，私は ACE 阻害薬を選択します。 しかし，ARB は ACE 阻害薬に取って代わる存在ではないだろうと考えているのです。 もちろん，だから ARB の価値がないとはいっていません。 ARB は ACE 阻害薬が使えない人に，その効果を補完するような形で使うことができる薬剤であるといえます。 ACE 阻害薬と ARB の併用療法は，臨床的な適応を決めて使わなければならない。 そういう問題が解決されていない以上，まだまだ慎重でなければならないと思うのです。
Val−HeFT そのものは，ACE 阻害薬をはじめ心不全薬をまず投与している患者を対象にしていますので，先生の言われている目的に応える研究ではないでしょう。
金 確かに先生が言われますように心不全治療における ARB の位置づけに関しては，現状ではまだ確立していないと思います。 現在 CHARM（Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity）試験で慢性心不全患者での ARB（カンデサルタン）の有用性をプラセボ対照で検討中であります。 この試験の結果が出れば，心不全における ARB の有効性，ACE 阻害薬と ARB の併用の有効性などが明らかになるので，ARB の真価が決まると思います。
和泉 高血圧症の場合，咳の副作用がないことから ARB が ACE 阻害薬よりも販売量としては増えてきていますが， ARB が心不全治療にとって有益であるかどうかについては，もう少し慎重に考えていかなければならないと思います。 決して「やさしいツール」ではないと，私はいまの時点では認識しています。
吉川 だいぶ議論が沸騰してまいりましたが，ARB に関してはまだまだ臨床経験が浅く，今後データの集積が必要ですね。
p>友池 併用療法についての大規模な国内の治験も始まりました。結果が出るのに数年はかかるでしょうが，日本人の場合の答えが出てくるでしょう。和泉 アンジオテンシン II は有害な生体内物質とでもいえましょう。 ARB 投与では慢性心不全患者といえども高まってきます。何か直接効果があるのではないかと不安を持っている研究者も多々います。 愛媛大学の堀内教授が主張するように「AT2 受容体の刺激物として効いてくる」といったことで終始しているとありがたいのですが。 高血圧と違い慢性心不全という致死的疾患で本当に大丈夫なのかなと常々も思うのです。
